AlphaFold 2 — Die KI löst die Proteinfaltung

Am 30. November 2020 erreicht AlphaFold 2 bei der Bekanntgabe der CASP14-Ergebnisse einen medianen GDT-Wert von 92,4 von 100 — jenseits der Schwelle von etwa 90, ab der das Problem als „gelöst" gilt. Die Vorhersage der 3D-Struktur eines Proteins allein aus seiner Sequenz, eine seit dem Levinthal-Paradoxon (1969) offene Frage, verkürzt sich von Monaten der Kristallographie auf wenige Minuten Rechenzeit. 2022 werden 200 Millionen vorhergesagte Strukturen kostenlos veröffentlicht.

Quelle: deepmind.google

Klar gesagt

Ein Protein ist eine lange Kette von Gliedern, die sich auf sich selbst faltet, um eine genaue Form anzunehmen. Diese Form allein aus der Liste der Glieder zu erraten, gleicht der Suche nach einer Nadel in einem astronomisch großen Möglichkeitsraum: Das Levinthal-Paradoxon bezifferte dieses Feld auf etwa 10³⁰⁰ Konformationen. Fünfzig Jahre lang erforderte die Bestimmung der tatsächlichen Form Monate, mitunter Jahre der Kristallographie. AlphaFold 2 leistet dasselbe in wenigen Minuten, mit einem Wert von 92,4 von 100 beim Referenzwettbewerb CASP14 — wobei 90 die Schwelle ist, ab der die Fachwelt von einem „gelösten" Problem spricht. Der Vorbehalt passt in einen Satz: Das Programm liefert ein Modell samt Vertrauensindex (pLDDT), keine experimentelle Messung.

Entdeckung

Technische Erklärung

1. Multiples Sequenzalignment (MSA) und koevolutionäre Extraktion. Ausgehend von der Zielsequenz sucht AF2 homologe Sequenzen in den Datenbanken UniRef90 und MGnify (~250 Millionen Sequenzen). Gemeinsam koevolvierende Positionen (korrelierte Spalten im MSA) weisen auf 3D-Kontakte hin: Wenn die Reste i und j stets paarweise mutieren, liegen sie räumlich wahrscheinlich nahe beieinander (< 8 Å). Ein typisches MSA umfasst 1000 bis 100 000 alignierte Sequenzen.

2. Evoformer: axiale Aufmerksamkeit über MSA und Paare. Der Evoformer wechselt zwischen (a) einer Aufmerksamkeit über die Zeilen des MSA (row attention), die Beziehungen zwischen Resten derselben Sequenz erfasst, und (b) einer Aufmerksamkeit über die Spalten (column attention), die die Koevolution zwischen Sequenzen erfasst. Die triangle updates und die triangle attention erzwingen die geometrische Kohärenz: Sind $d(i,j)$d(i,j) und $d(j,k)$d(j,k) bekannt, so ist $d(i,k)$d(i,k) durch die Dreiecksungleichung eingeschränkt. 48 Evoformer-Blöcke, jeder mit 256 + 128 Kanälen.

3. Structure Module: Invariant Point Attention (IPA). Das Strukturmodul überführt die abstrakten Repräsentationen in 3D-Koordinaten. Die IPA arbeitet im Raum der frames (lokale SE(3)-Bezugssysteme), die an jeden Rest gebunden sind — ein lokales Backbone, definiert durch N, Cα, C. Die IPA-Aufmerksamkeit ist rotations- und translationsinvariant: Die vorhergesagte Struktur hängt nicht von der Ausgangsorientierung ab. 8 Blöcke mit Recycling (3 vollständige Durchläufe des Netzes).

4. Verlustfunktionen und FAPE. Der Hauptverlust ist der Frame Aligned Point Error (FAPE): Für jedes Restpaar wird der Fehler im lokalen Bezugssystem eines der beiden Reste gemessen. Das stellt sicher, dass lokale Abstände (Bindungen, Winkel) und globale Abstände (Tertiärkontakte) gleichzeitig optimiert werden. Das Training kombiniert diesen Hauptverlust mit mehreren Hilfsverlusten:

Warum es funktioniert hat

Zwei architektonische Neuerungen sind entscheidend. Erstens erzwingen die triangle updates die geometrische 3D-Kohärenz unmittelbar im Raum der Repräsentationen — die früheren Verfahren (trRosetta, RaptorX) sagten 2D-Distanzkarten voraus und rekonstruierten die Struktur anschließend separat, wobei Information verloren ging. Zweitens erlaubt die IPA das Schließen in lokalen, SE(3)-invarianten Bezugssystemen, wodurch rotatorische Data Augmentation entfällt.

Das Lernen durch Recycling (3 vollständige Durchläufe des Netzes) ermöglicht eine iterative Selbstkorrektur: Fehler des ersten Durchlaufs werden von den folgenden erkannt und behoben — analog zur Verfeinerung in der Kristallographie.

Kausalkette

Levinthal-Paradoxon (1969, 10³⁰⁰ mögliche Konformationen) → Gründung der Protein Data Bank (1971) → Start von CASP (1994, zweijährlicher Benchmark) → Nutzung der MSA zur Vorhersage von Kontakten (Marks et al., 2011) → Deep Learning auf Distanzkarten (trRosetta, 2020) → AlphaFold 2 (2020, GDT 92,4, Evoformer + IPA) → Veröffentlichung von 200 Mio. Strukturen (2022, AlphaFold DB) → AlphaFold 3 (2024, Diffusionsmodell, Mehrzielsysteme) → Nobelpreis für Chemie 2024 (Hassabis, Jumper)

Anekdote

Bei der Bekanntgabe der CASP14-Ergebnisse am 30. November 2020 kommentiert John Moult — Gründer von CASP —: „This is a big deal, in some sense the problem is solved." Andrei Lupas, einer der Bewerter, erklärt gegenüber Nature: „Das wird alles verändern", und führt aus, dass die Modelle von AlphaFold seinem Labor erlaubt hätten, eine Struktur zu lösen, an der es seit fast zehn Jahren scheiterte. Die bioinformatische Fachwelt, an inkrementelle Fortschritte von wenigen GDT-Punkten pro CASP-Zyklus gewöhnt, erlebt in einem einzigen Wettbewerb einen Sprung ohne Vergleich.

Erbe und aktuelle Daten

Seit 2022 stellt die Datenbank AlphaFold DB die vorhergesagten Strukturen von 200 Millionen Proteinen kostenlos bereit. Der Ansatz wurde mit AlphaFold 3 (2024) fortgeführt, das auf einem Diffusionsmodell beruht und auf mehrere Zielklassen erweitert wurde. 2024 würdigt der Nobelpreis für Chemie Hassabis und Jumper.

Quellen

Referenzen, geprüft im Rahmen des faktischen Audits vom August 2026: Dies sind die Seiten,
gegen die die Aussagen dieses Bulletins abgeglichen wurden.

1. AlphaFold: a solution to a 50-year-old grand challenge in biology — Google DeepMind
2. Offizielle Pressemitteilung zu den CASP14-Ergebnissen — Prediction Center
3. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold — Nature 596, 583-589