2020年11月30日，在CASP14竞赛的成绩公布中，AlphaFold 2取得92.4/100的GDT中位分——超过约90这一被视为问题「已解决」的门槛。仅凭序列预测一个蛋白质的三维结构，这个自莱文塔尔佯谬（1969年）以来悬而未决的问题，从数月的晶体学工作变成了几分钟的计算。2022年，2亿个预测结构被免费公开。
来源：deepmind.google
通俗地说
蛋白质是一条长长的链，它折叠起来形成一个精确的形状。仅凭链上各环节的清单去猜出这个形状，无异于在天文数字般庞大的可能性空间里找一根针——莱文塔尔佯谬把这个空间估算为大约10³⁰⁰种构象。五十年间，要得到真实的形状需要数月、有时数年的晶体学工作。AlphaFold 2在几分钟内完成同样的事，并在基准竞赛CASP14上取得92.4/100的成绩——90正是学界称问题「已解决」的门槛。保留意见只需一句话：该程序给出的是附带置信指标（pLDDT）的模型，而非实验测量值。
发现
| 参数 | 数值 |
|---|---|
| 日期 | 2020年11月30日（CASP14成绩）；2021年7月15日（Nature, vol. 596, p. 583–589） |
| 团队 | DeepMind（John Jumper、Richard Evans 等），主要研究者约15人 |
| 问题 | 蛋白质折叠（莱文塔尔佯谬，1969年） |
| 基准 | CASP14（Critical Assessment of protein Structure Prediction） |
| GDT中位分 | 92.4 / 100（「已解决」门槛：约90） |
| 架构 | Evoformer（48个模块）+ Structure Module（IPA，8个模块） |
| 训练 | 来自PDB的约17万个结构，128块TPUv3，约11天 |
| 推理时间 | 数分钟（相较于晶体学的数月／数年） |
技术解释
1. 多重序列比对（MSA）与共进化信息提取。 从目标序列出发，AF2在UniRef90与MGnify数据库（约2.5亿条序列）中检索同源序列。共同演化的位点（MSA中相关联的列）指示三维接触：若残基 i 与 j 总是成对突变，二者在空间上很可能彼此靠近（< 8 Å）。典型的MSA包含1000至10万条已比对序列。
2. Evoformer：面向MSA与配对表示的轴向注意力。 Evoformer在两者之间交替：(a) 对MSA行的注意力（row attention），捕捉同一序列内残基之间的关系；(b) 对列的注意力（column attention），捕捉序列之间的共进化。triangle updates 与 triangle attention 强制几何一致性：若 d(i,j) 与 d(j,k) 已知，则 d(i,k) 受三角不等式约束。共48个Evoformer模块，每个含256 + 128个通道。
3. Structure Module：Invariant Point Attention（IPA）。 结构模块把抽象表示转换为三维坐标。IPA在附着于每个残基的 frames（局部SE(3)参考系）空间中运作——即由N、Cα、C定义的局部主链。IPA的注意力对旋转与平移保持不变：预测出的结构不依赖于初始取向。8个模块并带回收机制（网络整体迭代3次）。
4. 损失函数与FAPE。 主损失是 Frame Aligned Point Error（FAPE）：对每一对残基，误差在其中一个残基的局部参考系中度量。这保证了局部距离（键长、键角）与全局距离（三级接触）被同时优化。训练把这一主损失与若干辅助损失结合起来：
| 损失 | 作用 |
|---|---|
| FAPE（Frame Aligned Point Error） | 主损失——在每个残基的局部参考系中度量的位置误差 |
| pLDDT | 预测的局部置信度 |
| pTM | 全局TM分数 |
| 肽几何违规 | 键长、拉氏（Ramachandran）角 |
为什么它成功了
两项架构创新具有决定意义。其一，triangle updates 把三维几何一致性直接施加于表示空间之中——此前的方法（trRosetta、RaptorX）先预测二维距离图，再另行重建结构，过程中损失了信息。其二，IPA使得推理可以在SE(3)不变的局部参考系中进行，从而不再需要旋转数据增强。
| 比较项 | AlphaFold 2之前 | AlphaFold 2 |
|---|---|---|
| 几何一致性 | 二维距离图（trRosetta、RaptorX），随后另行重建结构——信息损失 | Triangle updates：在表示空间中直接施加三维约束 |
| 旋转不变性 | 需要旋转数据增强 | IPA：SE(3)不变的局部参考系 |
| GDT中位分（CASP14） | 预期的「已解决」门槛：约90 | 92.4 / 100 |
| 获得一个结构 | 数月至数年（晶体学） | 数分钟（推理） |
回收式学习（网络整体走完3遍）实现了迭代式自我纠正：第一遍留下的错误被后续几遍检出并修正，这模仿了晶体学中的精修过程。
因果链
莱文塔尔佯谬（1969年，10³⁰⁰种可能构象）→ Protein Data Bank创建（1971年）→ CASP启动（1994年，两年一度的基准）→ 利用MSA预测接触（Marks et al., 2011）→ 在距离图上应用深度学习（trRosetta，2020年）→ AlphaFold 2（2020年，GDT 92.4，Evoformer + IPA） → 2亿个结构公开（2022年，AlphaFold DB）→ AlphaFold 3（2024年，diffusion model，多类靶标）→ 2024年诺贝尔化学奖（Hassabis、Jumper）
轶事
2020年11月30日CASP14成绩公布之际，CASP创始人John Moult评论道："This is a big deal, in some sense the problem is solved." 评审者之一Andrei Lupas对 Nature 表示：「这将改变一切」，并说明AlphaFold的模型让他的实验室解出了一个卡了近十年的结构。生物信息学界原本习惯于每个CASP周期GDT只前进几分的渐进式进步，此刻却在一届竞赛中看到了无可比拟的跃升。
遗产与当前数据
自2022年起，AlphaFold DB数据库免费提供2亿个蛋白质的预测结构。这一路径由AlphaFold 3（2024年）延续下去，后者建立在扩散模型之上，并把适用范围扩展到多类靶标。2024年，诺贝尔化学奖授予了Hassabis与Jumper。
来源
2026年8月事实核查审计时所验证的参考文献：本简报的各项论断即是对照这些页面进行核对的。