AlphaFold 3 — 生物分子相互作用的通用预测

2024 年 5 月，DeepMind 发布 AlphaFold 3。除孤立蛋白质之外，该模型还能预测蛋白质-DNA、蛋白质-RNA 与蛋白质-配体复合体的结构，精度超过现有的所有方法——为大规模计算 drug design 打开了道路。

通俗解读

蛋白质是一条会折叠回自身的长链，可能的折叠方式多到近乎天文数字，结构预测要绕开的正是这个难题。DeepMind 于 2024 年 5 月发布的 AlphaFold 3，把这项任务从孤立的蛋白质扩展到了复合体——蛋白质与 DNA、RNA、配体或离子共同形成的组装体。为此，它不再逐块搭建结构，而是从随机噪声出发逐步去噪，直到原子坐标浮现出来；这样一来，同一个复合体可以给出多种合理构象，而不只是唯一的一种。它的目标用途，是在进实验室之前先在计算机上筛选候选分子。但它仍算不上开箱即用的产品：每一次预测都附带置信度指标，可靠性最低的区域仍有待实验确认，而且该模型直到发布之后才在 CASP16 上接受独立盲测评估。

发现

参数	值
发表日期	2024 年 5 月 8 日（Nature, vol. 630, p. 493–500）
团队	DeepMind / Isomorphic Labs（Josh Abramson、Jonas Adler et al.）
架构	条件化 diffusion model（Pairformer + diffusion head）
训练数据	PDB（截至 2021 年 9 月 30 日）+ AlphaFold-Multimer v2.3 的 cross-distillation
预测对象	蛋白质、DNA、RNA、配体、离子、翻译后修饰
公共服务器	AlphaFold Server（每次请求上限 5000 个残基）
许可	发布时仅提供公共服务器；权重与源代码于 2024 年 11 月面向学术用途开放

技术解析

1. 多模态输入表示。 AlphaFold 3 可接受蛋白质序列（MSA + templates）、核酸序列（DNA/RNA）以及 SMILES 格式的配体作为输入。每个实体都被分词并投影到维度为 384 的共享 embedding 空间。残基-残基（或残基-原子）对被编码进维度为 $N \times N \times 128$ 的 pair 表示矩阵。

2. Trunk：Pairformer（取代 Evoformer）。 Pairformer 沿用了 triangle attention 与 triangle update 层（与 AF2 一致），但取消了显式的 MSA 表示，改用一个压缩后的 single embedding。这使内存复杂度从 $O(N_{seq} \times N_{res}^2)$ 降到 $O(N_{res}^2)$ ，从而能够处理超过 5000 个残基的复合体。trunk 由 48 个带残差连接的 Pairformer 模块组成。

3. Diffusion head：以去噪方式生成坐标。 与使用 IPA 结构模块的 AF2 不同，AF3 通过 200 步的扩散去噪过程生成三维原子坐标。模型学习的是如何逆转施加在 PDB 原子坐标上的高斯噪声。每一步中，网络预测应当去除的噪声，逐步精修结构。这一方法天然地捕捉到多模态性——同一复合体可能存在的多种构象。

4. Confidence head 与循环回收。 置信度模块估计 pTM（predicted TM-score）、PAE（predicted aligned error）和 pLDDT（predicted local distance difference test）。置信度低的预测（pLDDT < 50）对应于本征无序区域或分辨不清的界面。

为何奏效

扩散方法解决了 AF2 的两大局限：一是偏向单一构象（AF2 的 IPA 模块收敛到唯一极小值），二是无法建模没有 MSA 的小分子（配体、离子）。下表就上文所述的架构要点对两代模型作了对照。

对比项	AlphaFold 2	AlphaFold 3
Trunk	Evoformer，含显式 MSA 表示	Pairformer，压缩后的 single embedding
内存复杂度	$O(N_{seq} \times N_{res}^2)$	$O(N_{res}^2)$
坐标生成	IPA 结构模块	200 步扩散去噪
产出的构象	收敛到唯一极小值	结构系综（多模态性）
小分子（配体、离子）	因缺少 MSA 而无法建模	支持

扩散模型生成的是一组结构，从而捕捉构象异质性——这对蛋白质-配体结合位点至关重要，因为在那里柔性决定亲和力。

训练将 PDB 与 AlphaFold-Multimer v2.3 预测结果的 cross-distillation 结合起来：AF3 既向前代学习又超越前代，形成了累积式的改进循环。

因果链条

莱文塔尔佯谬（1969 年，天文数量级的构象空间）→ CASP（1994 年，两年一度的基准评测）→ AlphaFold 1（2018 年，CASP13，GDT 58）→ Evoformer + IPA（AF2，2020 年，CASP14，GDT 92.4）→ 发布 2 亿个结构（2022 年）→ AlphaFold 3（2024 年，diffusion model，多类靶标） → in silico 虚拟筛选（2024 年起）→ 加速的 drug design（2026–2030 年前景）

历史轶事

2024 年 5 月发表时，AF3 只在内部基准上做过评测——CASP15 早在 2022 年、即其发布之前就已举行——这引发了学界对缺乏独立验证的批评。此后，该模型在 CASP16（2024 年）接受了独立盲测评估，结果发表于 Proteins。

局限与争议

文中给出的结果对应于所引来源已发表的数据。历史测量值已被后续研究重新评估——数值不同之处标注了现代值。当前统计数据来自机构来源，其统计方法可能各不相同。

参考来源

2026 年 8 月事实核查审计中已验证的参考文献：本文的各项论断即是与这些
页面逐一对照的。