AlphaFold 3 — Универсальное предсказание биомолекулярных взаимодействий

Простыми словами

Белок — это длинная цепь, которая сворачивается сама на себя, и число возможных укладок астрономически велико: именно эту трудность и пытается обойти предсказание структуры. AlphaFold 3, опубликованный DeepMind в мае 2024 года, расширяет задачу до комплексов — того, что белок образует вместе с ДНК, РНК, лигандом или ионом, — а не только до отдельных белков. Ради этого он больше не собирает структуру по частям: он стартует со случайного шума и постепенно снимает его, пока не проступают атомные координаты, что позволяет предлагать для одного и того же комплекса несколько правдоподобных форм вместо одной. Предполагаемое применение — скрининг молекул-кандидатов на компьютере, до работы в лаборатории. Готовым продуктом это всё же не является: каждое предсказание сопровождается показателями достоверности, наименее надёжные участки ещё предстоит подтвердить экспериментально, а независимую слепую оценку модель прошла лишь после выхода, на CASP16.

Открытие

---

Техническое объяснение

1. Мультимодальное представление входа. AlphaFold 3 принимает на вход белковую последовательность (MSA + templates), нуклеотидную последовательность (ДНК/РНК) и/или лиганд в формате SMILES. Каждая сущность токенизируется и проецируется в общее пространство embedding размерности 384. Пары остаток-остаток (или остаток-атом) кодируются в матрице pair-представления размерности $N \times N \times 128$N×N×128.

2. Trunk: Pairformer (замена Evoformer). Pairformer использует слои triangle attention и triangle update (как и AF2), но отказывается от явного MSA-представления в пользу сжатого single embedding. Это снижает сложность по памяти с $O(N_{seq} \times N_{res}^2)$O(Nseq​×Nres2​) до $O(N_{res}^2)$O(Nres2​) и позволяет обрабатывать комплексы более чем из 5000 остатков. Trunk состоит из 48 блоков Pairformer с остаточными связями.

3. Diffusion head: генерация координат через шумоподавление. В отличие от AF2 (где используется структурный модуль IPA), AF3 порождает трёхмерные атомные координаты через процесс диффузии-шумоподавления в 200 шагов. Модель учится обращать гауссов шум, наложенный на атомные координаты из PDB. На каждом шаге сеть предсказывает подлежащий удалению шум, постепенно уточняя структуру. Такой подход естественным образом схватывает мультимодальность — несколько возможных конформаций для одного и того же комплекса.

4. Confidence head и рециклинг. Модуль достоверности оценивает pTM (predicted TM-score), PAE (predicted aligned error) и pLDDT (predicted local distance difference test). Предсказания с низкой достоверностью (pLDDT < 50) соответствуют внутренне неупорядоченным участкам или плохо разрешённым интерфейсам.

Почему это сработало

Диффузионный подход снимает два главных ограничения AF2: смещение в сторону единственной конформации (модуль IPA в AF2 сходится к единственному минимуму) и невозможность моделировать малые молекулы (лиганды, ионы), у которых нет MSA. В таблице ниже два поколения сопоставлены по описанным выше архитектурным пунктам.

Диффузионная модель порождает ансамбль структур и тем самым схватывает конформационную неоднородность — это критично для сайтов связывания белок-лиганд, где гибкость определяет аффинность.

Обучение сочетает PDB и cross-distillation предсказаний AlphaFold-Multimer v2.3: AF3 учится у предшественника и одновременно превосходит его, создавая петлю накопительного улучшения.

Причинная цепочка

Парадокс Левинталя (1969, астрономическое конформационное пространство) → CASP (1994, бенчмарк раз в два года) → AlphaFold 1 (2018, CASP13, GDT 58) → Evoformer + IPA (AF2, 2020, CASP14, GDT 92,4) → Публикация 200 млн структур (2022) → AlphaFold 3 (2024, diffusion model, множество классов мишеней) → Виртуальный скрининг in silico (2024–) → Ускоренный drug design (горизонт 2026–2030)

Исторический эпизод

На момент публикации в мае 2024 года AF3 был оценён только на внутренних бенчмарках — CASP15 прошёл в 2022 году, до его выхода, — что вызвало критику сообщества из-за отсутствия независимой проверки. С тех пор модель прошла независимую слепую оценку на CASP16 (2024), опубликованную в Proteins.

---

Ограничения и споры

Приведённые результаты соответствуют данным, опубликованным в указанных источниках. Исторические измерения были пересмотрены последующими исследованиями — современные значения приводятся там, где они расходятся. Текущая статистика взята из институциональных источников, методики которых могут различаться.

Источники

Ссылки, проверенные в ходе фактологического аудита в августе 2026 года: именно с этими
страницами сверялись утверждения данного бюллетеня.

1. Accurate structure prediction of biomolecular interactions with AlphaFold 3 — Nature 630, 493-500
2. Слепая оценка AlphaFold 3 на CASP16 — Proteins
3. DeepMind releases AlphaFold 3 code and weights for academic use — Nature News